Nuova atassia cerebellare associata
a TRIO
ROBERTO COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XV – 20 ottobre
2018.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il
cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Friedreich
ad Heidelberg nel 1861 descrisse per la prima volta una forma di atassia
familiare progressiva ad inizio precoce in pazienti provenienti da villaggi
circostanti la città. All’epoca, grazie agli studi di Duchenne, si conosceva
l’atassia locomotoria quale segno della sifilide del midollo spinale, ossia la tabe dorsale, ma Friedreich dimostrò
l’origine non infettiva e presumibilmente ereditaria della forma da lui
osservata. Inizialmente, la scoperta della nuova sindrome neurologica
ereditaria spino-cerebellare fu accolta con scetticismo, ma in seguito lo
stesso Duchenne ne osservò alcuni casi, confermandone l’esistenza. Poco tempo
dopo furono identificati casi della sindrome atassica in Inghilterra, Francia e
Stati Uniti. Nel 1882, Brousse di Montpelier, in una tesi su questo argomento,
definì la nuova entità clinica con l’eponimo di Friedreich. Gli studi sulle
famiglie definirono poi un’eredità mendeliana di tipo autosomico recessivo.
Poco dopo
la pubblicazione della descrizione dell’atassia spino-cerebellare ereditaria da
parte di Friedreich, apparvero vari rapporti clinici relativi a forme di
atassia verosimilmente associate a degenerazione del cervelletto e del tronco
encefalico, piuttosto che del midollo spinale. La distinzione nosografica
proposta si basava su un inizio meno precoce per età, su una fisionomia
ereditaria più evidente, in quanto autosomica dominante, sulla persistenza
dell’iperattività dei riflessi tendinei e l’associazione con oftalmoplegia,
degenerazione retinica ed atrofia ottica. Nel 1893 Pierre Marie propose la
creazione di una nuova categoria nosografica che includesse tutti i casi di
eredo-atassia cerebellare diversi dal tipo descritto da Friedreich.
Successivamente, quando i membri delle famiglie affette morirono e il loro sistema
nervoso centrale fu esaminato, fu evidente che la categoria creata da Pierre
Marie includeva varie entità patologiche: Holmes (1907) e Greenfield rilevarono
che il cervelletto in 3 delle 4 famiglie non mostrava segni evidenti di
degenerazione[1].
Dopo quell’epoca
dell’identificazione storica, si dovrà attendere circa un secolo per giungere
alla conoscenza di genetica molecolare attuale. Per la eredoatassia
spinocerebellare di Friedreich, gli studi genetici di linkage hanno dapprima identificato la sede della mutazione sul
cromosoma 19q13-2, e poi si è giunti a comprendere che virtualmente in tutti i
casi[2] la mutazione consiste nell’espansione della
ripetizione fisiologica del trinucleotide GAA all’interno del gene che codifica
la proteina frataxina[3]. L’ipotesi patogenetica corrente più accreditata
si basa sul ruolo della frataxina, quale proteina della matrice mitocondriale
che previene il sovraccarico di ferro all’interno degli organuli[4].
Per le
atassie cerebellari autosomiche dominanti ad inizio tardivo sono state
identificate numerose mutazioni; molte sono causate dall’espansione della
tripletta CAG, fra cui i tipi di SCA (spino-cerebellar
ataxia) 1, 3, 6, 7, 12, 17 e DRPLA. Si presume che se ne scopriranno altre
nei prossimi anni.
Hanna Al
Shaikh e numerosi colleghi della Mayo Clinic di Jacksonville hanno identificato
in una famiglia una nuova mutazione di TRIO associata al fenotipo dell’atassia
cerebellare.
(Hanna Al Shaikh R., et al.
TRIO gene segregation in a family with cerebellar ataxia. Neurologia i Neurochirurgia Polska (Polish
Journal of Neurology and Neurosurgery) – Epub ahead of print doi:
10.1016/j.pjnns.2018.09.006, 2018).
La provenienza degli autori è la seguente:
Department of Neurology, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida (USA); Department
of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida (USA).
Sette
membri di una famiglia originaria dei Caraibi sono stati individuati sulla base
di un protocollo di ricerca impiegato presso la Mayo Clinic di Jacksonville
(Florida) per la ricerca sulla genetica dell’atassia. Tra i membri della
famiglia, la madre e i tre figli erano affetti da una grave atassia del tronco
e degli arti ad inizio precoce ed evoluzione rapidamente progressiva, che aveva
già determinato una grave disabilità motoria. Sulla madre e due figlie sono
stati condotti esami genetici specifici, quali ACGH (array comparative genomic hybridization), analisi del DNA
mitocondriale e WES (whole-exome
sequencing).
Mentre la
nonna materna, il prozio e la prozia non erano affetti dalla eredoatassia
spinocerebellare, la madre e i tre figli presentavano una sindrome articolata,
caratterizzata da disfunzione cognitiva, disturbi del linguaggio e spasticità,
oltre alla grave manifestazione atassica. L’età di esordio era compresa tra i 3
e i 17 anni, con una media di durata della malattia di 21 anni.
L’indagine
genetica estesa al sequenziamento dell’intero esoma (WES) ha consentito di
rilevare una variante p.A1214V nell’esone 22 del gene TRIO in 3 membri della
famiglia. L’ACGH e l’analisi del DNA mitocondriale sono risultate normali. La
stessa variante è stata poi scoperta in tutti i membri della famiglia eccetto
uno.
La
variante p.A1214V di TRIO è associata all’atassia cerebellare nella famiglia
studiata. La nuova variante era presente in tutti i membri della famiglia, sia
quelli affetti sia quelli clinicamente silenti. L’osservazione clinica
evidenzia un fenotipo molto grave ed esteso. Gli autori dello studio affermano
che il fenomeno dell’anticipazione sembra essere presente, basandosi su due
generazioni affette.
In
conclusione, lo studio presenta la scoperta di un nuovo sottotipo genetico di atassia
spinocerebellare ad esordio precoce e sviluppo rapidamente progressivo,
dovuto a mutazioni nel gene TRIO.
L’autore
della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella
sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina
“CERCA”).
Roberto
Colonna
BM&L-20 ottobre
2018
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e culturale non-profit.
[1] Adams and Victor’s
Principles of Neurology (Ropper, Samuels, Klein),
10th ed., pp.1102-1105, McGraw Hill, 2014.
[2] In un piccolo numero di pazienti
è stata riportata una mutazione missense
invece dell’espansione delle triplette.
[3] È interessante notare che la
mutazione si verifica in un introne.
[4] Ropper, Samuels, Klein, op.
cit., p. 1102.